一、發病原因
嚴重感染、創傷、大手術、休克、病理產科后，24h后順序出現兩個或兩個以上器官功能不全所致。
二、發病機制
MSOF的發病機制非常復雜，目前并未完全闡明。在本質上，MSOF是一個失控的全身自我破壞性炎癥反應過程。MSOF并不直接來自外源性致病因素(諸如細菌、內毒素、創傷等)，因為它通常發生在外源性致病因素作用若干時間(天)之后，并且MSOF的發生器官往往遠離致病因素的作用部位。大部分患者并無感染的證據;即使存在感染，積極治療化膿性感染也不一定能改善MSOF的生存率。這些現象提示MSOF是由于內源性因素引起的，引起MSOF的內源性因素主要與以下環節有關：
1.細胞因子過量生成
在致病因素直接或間接作用下，體內巨噬性細胞受到過度的刺激可以生成大量細胞因子(又稱細胞素)和其他介質，經體液和細胞效應系統引起一系列級聯反應，發揮有害的局部和全身影響。如細胞因子過多可導致局部組織破壞、微血管損傷、代謝亢進、血流動力學功能不全而最終導致難治性休克狀態。巨噬細胞激活后可產生與嚴重感染時同樣的全身反應，其中細胞因子的作用很復雜，一種細胞因子可分泌第二個或另外的細胞因子(細胞因子級聯反應);一個細胞因子可調節同一細胞上其他細胞因子的作用;許多細胞因子一起可相互抑制、相加、共生或形成新的作用;細胞因子生成細胞的生理狀態可決定何種細胞因子的釋放，靶細胞接觸細胞因子的順序可影響其反應;細胞因子的反應與其劑量大小有關。迄今已發現的細胞因子有幾十種，與MSOF發生有關的細胞因子包括腫瘤壞死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)與白介素-6(IL-6)等。這些細胞因子具有一定的促炎作用。在通常情況下，炎癥反應在時間與空間上均具有自限性，對正常細胞與遠在器官并無明顯損害作用。如果促炎性細胞因子過量產生，則可造成全身性多器官細胞廣泛受損。在這些細胞因子中，TNF居于首位。因為在致病因素作用后，循環血中TNF升高最快并達高峰最早;TNF能夠刺激其他幾種促炎性細胞肽的生成，如IL-1;、IL-6、IL -8等;注入超大劑量TNF可引起典型的全身炎癥反應綜合征(SIRS)，并導致MSOF;在敗血性休克模型中，早期應用TNF單克隆抗體或可溶性TNF受體，不僅可以取消血中TNF升高，而且能夠抑制IL-1;與IL-6的增加，并防止MSOF產生，提高存活率。
TNF-a在MSOF發病學中占有如此重要地位的因素有以下4個方面：①TNF-a激活中性粒細胞，使其表面表達白細胞分化抗原CD11/CD18復合物，并同時激活血管內皮細胞，使其表面表達細胞間黏附分子-1(ICAM-1)與內皮白細胞黏附分子-1(ELAM-1)，從而導致白細胞-內皮細胞間相互作用。通過這種相互作用，除促進中性粒細胞進入組織間隙外，更重要的是促使它釋放大量活性氧與彈性蛋白酶，對血管內皮細胞和器官主質細胞產生損害作用，一旦細胞膜受損，便產生細胞內Ca2 超負荷，既可抑制線粒體呼吸功能，又能激活細胞內磷脂酶、核酸內切酶與蛋白酶，從而引起細胞自身破壞。②TNF-a刺激血管內皮細胞表達組織因子，使微血管表面促激活性增高，并且抑制凝血酶調制蛋白(TM)表達，使微血管表面抗凝活性減弱。與此同時，TNF-a抑制血管內皮細胞表達組織型纖溶酶原活化素(t-PA)，但促進纖溶酶原活化素抑制物-1(PAI-1)表達，導致纖溶活性降低。因此，TNF-a促進微血栓形成，尤其在血管內皮受損的基礎上更易如此。此外，TNF-a還可引起誘生型NO合成酶活性增高，大量NO形成導致微循環淤血，這亦加重微血栓的發展。微血栓與其他造成缺血/缺氧條件除直接威脅細胞生存外，還可引起次黃嘌呤大量生成，在黃嘌呤氧化酶作用下產生大量氧自由基。由此產生的氧自由基也是細胞破壞的重要原因之一。③TNF-a通過下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質軸使糖皮質激素分泌增加，并通過交感-腎上腺髓質系統使兒茶酚胺分泌增加，這些激素引起糖原與脂類分解。此外TNF-a在刺激肝臟合成急性期反應蛋白同時，還引起全身肌肉組織蛋白質分解，呈現負氮平衡。④TNF-a過量可以通過直接與間接途徑(如活性氧)促使血管內皮細胞與器官主質細胞產生細胞凋亡(apoptosis)。細胞凋亡又稱程序性細胞死亡(PCD)。在生理條件下，PCD對保證細胞正常分化與繁殖是十分重要的，可是在病理條件下，如果引起不應淘汰的大量細胞發生PCD，勢必導致或加重MSOF的發生發展。應當指出細胞因子彼此緊密聯系，它們往往以網絡形式發揮作用。在MSOF發病過程中，IL-1的作用與TNF-a是類似的，并有協同效應。許多臨床材料表明IL-6含量與MSOF發生概率成正比，血中IL-6濃度越高，患者預后越差。
2.微循環障礙
這里主要強調與組織缺血和血管內皮損傷有關的作用。包括組織和細胞氧供不足，缺血-再灌注現象以及內皮-白細胞相互作用引起的組織損傷。不論何種病因，組織缺氧是ATP經腺苷和肌苷轉化成次黃嘌呤、黃嘌呤脫氫酶轉化成黃嘌呤氧化酶。在再灌注時，次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的作用下氧化成黃嘌呤，并產生O2-，O2-形成后又產生OH-和H2O2。后兩種物質對細胞有很高的毒性，造成細胞和組織的損傷，氧自由基可破壞蛋白、脂類和糖類，改變腺核苷的生化性能，作用于細胞膜的磷脂后，使溶酶體、線粒體和細胞膜破壞。OH-和H2O2還可分解膠原和透明質酸，造成細胞腫脹，上皮組織基底膜破壞和血管通透性增加，最后引起血管阻塞和微血栓形成。在各種組織中，黃嘌呤脫氫酶轉化成黃嘌呤氧化酶的速度不盡相同，計小腸為10s，心肌為8min，肝、脾、腎和肺為30min，說明各種組織和器官對缺血-再灌注的損傷有不同敏感度。此外，激活的白細胞、線粒體、前列腺素合成酶、兒茶酚胺自身氧化等均是氧自由基生成的生物來源，但以黃嘌呤氧化酶和激活白細胞最為重要。
內皮細胞與血循環嗜中性白細胞一起可促進組織缺血和損害，通過細菌、內毒素、TNF、IL-1和其他細胞因子而導致MSOF的發生。這些因子使內皮細胞表型從非炎性轉變至促炎性、促凝血表現，從而使這些內皮細胞失去抗凝特性，具有與Ⅶα因子結合的能力，激活外源性凝血途徑。此外，這些促炎癥內皮細胞表面受體表達(ELAM-1，ICAM-1)它促使白細胞黏附和分泌白細胞活化因子，例如：IL-1、PAF、IL-8、有絲分裂控制蛋白-1、GM-CSF和G-CSF，這種內皮細胞表型的改變引起病灶性微血栓及白細胞介導的內皮細胞損傷，如出現廣泛受損，最終會進展到組織缺血和MSOF。嗜中性白細胞黏附到內皮細胞很大程度上由CD11/CD18結合到ELAM-1和ICAM-1所介導，因此可用抗CD18、抗ICAM-1或抗ELAM-1抗體試驗這一假說。
3.腸道細菌與內毒素易位
腸源性細菌或內毒素是觸發、延長和加強膿毒性狀態的扳機，可促使MSOF的發生。根據一系列體內外研究，顯示腸屏障功能狀態、康普弗細胞功能、超高代謝反應與遠處器官損傷之間存在重要的臨床關系。腸源性內毒素能調節康普弗細胞活動，使之釋放能調節肝細胞功能的內源性介質。此外肝臟網狀內皮系統，在清除從門靜脈來的細菌或內毒素中起重要作用，它的損害會允許腸源性細菌或內毒素到達全身循環而增加腸屏障功能衰竭的全身影響，將加重膿毒性反應。大量事實表明，對于單核-巨噬細胞系統生成細胞肽與補體激活替代途徑而言，最強的刺激物就是內毒素。實驗證明內毒素引起TNF表達是通過細胞內蛋白激酶C活化介導的。此外，內毒素還可刺激T細胞生成干擾素r，后者不僅能刺激TNF產生，而且與TNF有顯著的協同作用，這種協同作用在引起細胞凋亡方面尤為突出。正由于腸道細菌和內毒素易位對細胞肽生成與補體激活具有一箭雙雕的效應，因此它可稱為MSOF的加速器。
4.補體過量活化
補體系統在體液免疫中居于中心地位。在敗血癥、內毒素血癥、創傷、燒傷等多種病理條件下，均有補體系統激活。眾所公認，補體活化產物(C3a、C3b、C5a等)可刺激巨噬細胞和中性粒細胞。巨噬細胞通過釋放細胞肽(以TNF為主)，中性粒細胞通過產生活性氧與釋放溶酶，如果過量均可引起MSOF。此外，補體活化產物還與花生四烯酸代謝產物(如血栓烷A2、白三烯)及血小板活化因子產生有關，這些活化物質也可引起與加重炎癥反應。因此，在上述病理條件下，如果治療不及時或治療不合理，持續地過量活化補體，就可能發展成為失控的自身破壞性炎癥反應，也就是引起MSOF的發生發展。
綜上所述，細胞因子過量生成、微循環障礙、腸道細菌及內毒素易位與補體過量活化四者不是孤立的，其中很多內容存有重復或相互關聯。簡言之，內毒素血癥、炎癥反應、氧供不足均可破壞正常內環境穩定，繼而腸黏膜屏障功能受損，激活或釋放體液和細胞介質器官氧供不足，后兩者反過來又可損傷腸黏膜屏障機制，直接或間接引起受損器官甚至遠處器官的功能不全或衰竭，其中細胞因子和各種介質的作用甚為重要，也可以說MSOF是各種細胞因子和介質作用總和的結果。
