硫普羅寧腸溶膠囊

齊多拉米雙夫定片

硫普羅寧

主要成分為拉米夫定。

江蘇迪賽諾制藥有限公司

葛蘭素史克(天津)有限公司

國藥準字H20080772

國藥準字H20045503

可用于改善慢性乙型肝炎患者的肝功能

適用于HIV感染的成人及12歲以上兒童，這些病人有進行性免疫缺陷。本品可降低HIV-1的病毒量，增加CD4+細胞數(shù)。

口服，一次0.1～0.2g（1～2粒）,一日3次，療程2～3個月，或遵醫(yī)囑。

成人及12歲以上兒童：推薦劑量為每天2次，每次1片，可與或不與食物同服。如果臨床需要減少本藥的劑量，或需減少或停用本藥中的某一成分(拉米夫定或齊多夫定)時，則用拉米夫定(Epivir)及齊多夫定(Retrovir)的單獨片劑/膠囊和口服液。

如下患者禁用: 1.對本品成份過敏的患者。 2.重癥肝炎并伴有高度黃疸、頑固性腹水、消化道出血等并發(fā)癥的肝病患者。 3.腎功能不全合并糖尿病者。 4.孕婦及哺乳婦女。 5.兒童。 6.急性重癥鉛、汞中毒患者。 7.既往使用本藥時發(fā)生過粒細胞缺乏癥、再生障礙性貧血、血小板減少或其它嚴重不良反應(yīng)者。

已知對拉米夫定、齊多夫定或?qū)χ苿┲械娜魏钨x形劑過敏者忌用本藥。齊多夫定忌用于中性粒細胞0.75x109/L或血紅蛋白水平7.5g/dL或(4.65mmol/L)的病人，故而本藥也忌用于這類病人。拉米夫定治療兒童的資料還不多，因此，拉米夫定對于12歲以下的兒童忌用。

兒童注意事項： 12歲以下兒童禁用本品，因為不能根據(jù)兒童的體重準確的減少藥物劑量。 妊娠與哺乳期注意事項： 1.物生殖研究表明，拉米夫定和齊多夫定都能通過胎盤并增加早期胎兒的死亡。拉米夫定能導致兔子早期胚胎的絲網(wǎng)增加，而齊多夫定對大鼠和兔子都有影響。拉米夫定在動物試驗中不會致畸，在大鼠器官形成期給以母體中毒劑量的齊多夫定會增加畸胎發(fā)生率，而低劑量則發(fā)現(xiàn)有畸胎的產(chǎn)生。動物生殖實驗研究無法完全預示人體反應(yīng)，故而建議懷孕的最初3個月不服用本藥，除非治療對母體的益處超過對胎兒造成的危險性。齊多夫定用于孕婦及新生兒時，可降低HIV經(jīng)母嬰傳播的機率。但拉米夫定沒有這些數(shù)據(jù)可查，人類妊娠時使用拉米夫定的安全性尚未肯定。總之，在妊娠期，只有用藥的預期益處超過可能發(fā)生的危險時，才能考慮用本藥。基于在動物試驗中發(fā)現(xiàn)的致癌作用及突變的產(chǎn)生，不能排除本藥對人有致癌作用的危險性。齊多夫定對嚙齒動物致癌作用的研究結(jié)果能否適用于人類尚不確定，而在終身服用齊多夫定的嚙齒動物中發(fā)現(xiàn)晚期有陰道瘤的發(fā)生(發(fā)生于連續(xù)19個月每日使用口服劑量的齊多夫定后)。這些發(fā)現(xiàn)與經(jīng)齊多夫定治療的感染及未感染HIV的嬰兒之間的相關(guān)性尚不清楚。但是應(yīng)將這些發(fā)現(xiàn)告知那些考慮使用本藥的孕婦。對雌、雄鼠的研究中，未發(fā)現(xiàn)拉米夫定和齊多夫定對繁殖力有影響。目前尚無關(guān)于藥物對女性生殖力影響的資料，未發(fā)現(xiàn)齊多夫定對男性精子的數(shù)目、形態(tài)及運動力的影響。 2.哺乳：研究口服治療的哺乳期大鼠時發(fā)現(xiàn)其乳液中有拉米夫定和齊多夫定。人乳中是否同樣如此尚不清楚。鑒于這些藥有分泌到乳液中的可能性，建議服用本藥的母親不要用乳液哺育新生兒。 老人注意事項： 對于該年齡組的病人，尚無特殊資料可循。但是對這組病人建議進行特殊的關(guān)注，因為伴隨年齡的增加，會發(fā)生諸如腎功能降低和血液學參數(shù)改變等變化。

1.本藥可能引起青霉胺所具有的所有不良反應(yīng)，但其不良反應(yīng)的發(fā)生率較青霉胺低。 2.血液系統(tǒng)少見粒細胞缺乏癥，偶見血小板減少。如果外周白細胞計數(shù)降到每毫升3.5×106以下，或者血小板降到每毫升10×106以下，建議停藥。 3.消化系統(tǒng)可出現(xiàn)味覺減退、味覺異常、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲減退、胃脹氣、口腔潰瘍等。另有報道可出現(xiàn)膽汁淤積，肝功能檢測指標(如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、堿性磷酸酶等)上升，如出現(xiàn)異常應(yīng)停服本品，或進行相應(yīng)治療。 4.泌尿系統(tǒng)可出現(xiàn)蛋白尿，發(fā)生率約為10%，停藥后通常很快可完全恢復。另有個案報道本藥可引起尿液變色。 5.皮膚皮膚反應(yīng)是本藥最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率約為10%～32%，表現(xiàn)為皮疹、皮膚瘙癢、皮膚發(fā)紅、蕁麻疹、皮膚皺紋、天皰疹、皮膚和眼睛黃染等，其中皮膚皺紋通常僅在長期治療后發(fā)生。 6.呼吸系統(tǒng)據(jù)報道，本藥可引起肺炎、肺出血和支氣管痙攣。另有個案報道可出現(xiàn)呼吸困難或呼吸窘迫，以及閉塞性細支氣管炎。 7.肌肉骨骼有個案報道使用本藥治療可引起肌無力。 8.長期、大量服用罕見蛋白尿或腎病綜合癥，疲勞感和肢體麻木，應(yīng)停服本品。 9.其他罕見胰島素性自體免疫綜合癥。

1.拉米夫定和齊多夫定對HIV-1及HIV-2是有效的選擇性抑制劑。兩者具有強的協(xié)同作用，能抑制細胞培養(yǎng)中HIV的復制。它們都可被細胞內(nèi)激酶逐漸代謝為5-三磷酸鹽(TP)。 2.拉米夫定-TP及齊多夫定-TP是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的底物競爭性抑制劑。但是，其主要抗病毒活性是通過單磷酸鹽的形式摻入到病毒的DNA鏈，從而導致病毒DNA鏈的終止。 3.拉米夫定及齊多夫定的三磷鹽酸對宿主細胞DNA聚合酶的親和力比對病毒DNA小得多。體外試驗中，拉米夫定和/或齊多夫定對HIV的敏感性和臨床治療反應(yīng)之間的關(guān)系仍在研究中。由于體外敏感試驗尚未標準化，因而不同的方法學可有不同的結(jié)果。 4.臨床試驗表明，拉米夫定及齊多夫定聯(lián)合使用可減少HIV病毒載量，并增加CD4細胞的計數(shù)。臨床終期試驗數(shù)據(jù)表明，拉米夫定單獨與齊多夫定聯(lián)合用藥，或治療方案中同時含有齊多夫定，會顯著降低疾病進展及死亡的危險。抗齊多夫定病毒株在獲得拉米夫定耐藥性的同時可轉(zhuǎn)變?yōu)辇R多夫定敏感株。另外，體外試驗證實，兩藥聯(lián)合使用可延遲齊多夫定耐藥株的出現(xiàn)。分別經(jīng)拉米夫定和齊多夫定治療后，可引起HIV病毒的臨床分離株在體外對曾暴露過的核苷類似物的敏感性降低。然而，體外試驗研究也表明，齊多夫定的耐藥病毒分離株在同時獲得拉米夫定耐藥性時，又能成為齊多夫定的敏感株。而且，有臨床現(xiàn)象表明，體內(nèi)試驗對從未用過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療的病人進行拉米夫定和齊多夫定聯(lián)合治療，可以延緩對齊多夫定耐藥性的產(chǎn)生。 5.拉米夫定和齊多夫定合用時無協(xié)同的毒性作用，二者合用與臨床有關(guān)的毒性反應(yīng)為貧血，中性粒細胞少及白細胞減少。 6.致突變性：細菌實驗中，拉米夫定和齊多夫定均無致突變作用。但在哺乳動物體外試驗中，如小鼠淋巴瘤實驗，它們和其它核苷類似物一樣有活性作用。體內(nèi)研究表明，拉米夫定的血藥濃度在達到臨床血藥濃度的40-50倍時，無遺傳學毒性。體外的致突變作用不能在體內(nèi)試驗中得到證實，因此接受拉米夫定進行治療不會有遺傳毒性的危險。小鼠多劑量口服齊多夫定的微核試驗中觀察到齊多夫定對染色體的誘裂性。艾滋病病人接受過齊多夫定的治療后，周圍血淋巴細胞內(nèi)也可見很多染色體碎片。上述發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不明確。 7.致癌性：大鼠和小鼠的長期口服致癌試驗中，未發(fā)現(xiàn)拉米夫定的致癌性。小鼠和大鼠口服齊多夫定的致癌試驗中，可觀察到晚期出現(xiàn)的陰道表皮癌，但在兩個種屬的任何性別中未觀察到齊多夫定有關(guān)的其它腫瘤。隨后的陰道內(nèi)致癌試驗證實了陰道癌的出現(xiàn)為嚙齒類動物陰道表皮長期局部暴露在尿液中未被代謝的高濃度的齊多夫定所致。上述齊多夫定嚙齒類動物致癌作用的預言對于人類是否有意義不能肯定，上述發(fā)現(xiàn)是否有臨床意義尚不明確。另外，在小鼠中進行了兩個經(jīng)胎盤的致癌性研究。其中一項由美國國立癌癥研究所進行的研究中，從妊娠的第12天到18天給予懷孕的小鼠以最大耐受劑量的齊多夫定。出生1年后，曾暴露于最高劑量組(420mg/kg體重)的仔鼠的肺、肝，以及雌鼠的生殖器官的腫瘤的發(fā)生率增加。在第二項研究中，從妊娠第10天起以40mg/kg的劑量連續(xù)給予齊多夫定24個月。治療相關(guān)性發(fā)現(xiàn)僅限于晚期出現(xiàn)的陰道表皮腫瘤，其發(fā)生率和出現(xiàn)時間與標準劑量口服的致癌試驗相似。因此，第二個試驗表明齊多夫定并非為經(jīng)胎盤的致癌物。可得出結(jié)論，第一個試驗中的經(jīng)胎盤的致癌性數(shù)據(jù)表明一個假設(shè)的危險性，同時可證明感染HIV的懷孕婦女使用齊多夫定可減少HIV對未感染兒童母嬰傳播的危險。 8.生殖毒性：在動物生殖試驗中，拉米夫定和齊多夫定均可進入胎盤，并已在人體試驗中得到證實。在相對較低的全身藥物暴露下，拉米夫定可增加兔子早期胚胎的死亡，這與人的情況一致。但在很高的全身藥物暴露下，大鼠試驗卻未出現(xiàn)。齊多夫定在上述兩種動物中的作用相似，但僅在很高的全身藥物暴露下。拉米夫定在動物試驗中未見致畸性。在器官形成時給予大鼠以產(chǎn)科的毒性劑量會導致畸形發(fā)生率的增加，但在低劑量下未見致胎兒畸形的證據(jù)。 9.生殖力：拉米夫定和齊多夫定并不損害大鼠試驗中雄性和雌性的生殖力。

1.以下患者慎用:(1)老年患者；(2)有哮喘病史的患者；(3)既往曾使用過青霉胺或使用青霉胺時發(fā)生過嚴重不良反應(yīng)的患者。對于曾出現(xiàn)過青霉胺毒性的患者，使用本藥應(yīng)從較小的劑量開始。 2.用藥前后及用藥時應(yīng)定期進行下列檢查以監(jiān)測本藥的毒性作用:外周血細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白量、血漿白蛋白量、肝功能、24小時尿蛋白。此外，治療中每3個月或6個月應(yīng)檢查一次尿常規(guī)。

1.當需要對拉米夫定或齊多夫定單獨進行劑量調(diào)整時，建議分別用其單制劑。病人在服用本藥的同時，自我服藥要謹慎。 2.本藥用于治療慢性乙型肝炎引起的進行性肝硬化時應(yīng)慎重，因為曾有停用拉米夫定引起肝炎復發(fā)的危險之報道。 3.對駕駛及儀器使用能力的影響：目前，尚無對拉米夫定或齊多夫定影響駕駛及儀器操作能力的研究，而且，這些活動的決定性因素并不能通過藥物的臨床藥理預測出來。但是，在考慮病人的駕駛及儀器操作能力時，應(yīng)考慮病人的臨床狀況和拉米夫定及齊多夫定的副作用。