恩替卡韋分散片

鹽酸阿奇霉素注射液

本品主要成份為：恩替卡韋。

主要成分為：水飛薊素。水飛薊素為四種同分異構(gòu)體的混合物。

湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司

辰欣藥業(yè)股份有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20140093

國(guó)藥準(zhǔn)字H20060041

本品適用于病毒復(fù)制活躍，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療(包括代償及失代償期肝病患者)。也適用于治療2歲至<18歲慢性HBV感染代償性肝病的核苷初治兒童患者，有病毒復(fù)制活躍和血清ALT水平持續(xù)升高的證據(jù)或中度至重度炎癥和/或纖維化的組織學(xué)證據(jù)。其具體使用方法參見(jiàn)[用法用量]。

急、慢性肝炎；肝硬化，脂肪肝；中毒性肝損傷；酒精、藥物及其他因素引起的肝損傷，保護(hù)肝臟。

項(xiàng)下腎功能不全患者的劑量調(diào)整）。兒童用藥：尚無(wú)兒童使用該藥的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。

除非有醫(yī)生特別指示，嚴(yán)重患者：每天420mg，分三次于飯前服用；維持劑量與中等程度肝病患者，每天280mg,分兩次于飯前服用。

對(duì)不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)基于4項(xiàng)全球的臨床試驗(yàn)：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（AI463012，AI463023，AI463056）。在這7項(xiàng)研究中，共有2596位慢性乙肝患者入選。在與拉米夫定對(duì)照的研究中，恩替卡韋與拉米夫定的不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查異常情況相似。在國(guó)外進(jìn)行的研究中，本品最常見(jiàn)的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現(xiàn)的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈。在這4項(xiàng)研究中，分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定治療的患者由于不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常而退出研究。 國(guó)外臨床不良事件 表2比較了在4項(xiàng)臨床研究中恩替卡韋和拉米夫定的不同。其中選擇了中到重度不良事件和治療過(guò)程中發(fā)生的至少有可能與治療相關(guān)的臨床不良事件作為比較的指標(biāo)。 表2：四項(xiàng)為期兩年的恩替卡韋臨床研究中，中到嚴(yán)重（2至4級(jí)）的臨床不良事件（詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)） 國(guó)外實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常 表3列出四項(xiàng)臨床試驗(yàn)中使用恩替卡韋和拉米夫定治療后，實(shí)驗(yàn)室檢查異常的發(fā)生頻率。 表3：四項(xiàng)恩替卡韋臨床試驗(yàn)中，2年治療期間危急實(shí)驗(yàn)室檢查異常（詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)）

孕婦及哺乳婦女不宜使用。

孕婦及哺乳期婦女用藥： 恩替卡韋對(duì)妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當(dāng)對(duì)胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)利益作出充分的權(quán)衡后，方可使用本品。目前尚無(wú)資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以防止新生兒感染HBV。恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。 兒童用藥：16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立。 老年用藥：由于沒(méi)有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對(duì)本品的反應(yīng)有何不同。其他的臨床試驗(yàn)報(bào)告也未發(fā)現(xiàn)老

藥理作用 　　微生物學(xué)作用機(jī)制 　　本品為鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，對(duì)乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過(guò)磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時(shí)。通過(guò)與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性：（1）HBV多聚酶的啟動(dòng)；（2）前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；（3）HBV DNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）為0.0012μM。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)細(xì)胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至160μM。 　　抗病毒活性 　　在轉(zhuǎn)染了野生型乙肝病毒的人類(lèi)HepG2細(xì)胞中，恩替卡韋抑制50%病毒DNA合成所需濃度（EC50）為0.004μM。恩替卡韋對(duì)拉米夫定耐藥病毒株（rtL180M，rtM204V）的EC50的中位值是0.026μM（范圍0.01至0.059μM），而恩替卡韋對(duì)在細(xì)胞培養(yǎng)液中生長(zhǎng)的1型人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）無(wú)臨床相關(guān)活性（EC50]10μM）。 　　每天或每周一次使用本品能降低北美土撥鼠和鴨的肝炎病毒D

已經(jīng)證實(shí)在各種毒性肝損害病理模型中，水飛薊素能中和由毒蕈素、α-鵝膏菌素（在鬼筆鵝膏真菌中發(fā)現(xiàn)的毒性物質(zhì)）、四氯化碳、半乳糖胺、硫代乙酰胺引起的中毒。 水飛薊素的療效歸功于其具備數(shù)個(gè)作用點(diǎn)和作用機(jī)制： 由于其對(duì)自由基的捕獲能力，利加隆(水飛薊素膠囊)具抗過(guò)氧化活性。脂類(lèi)化合物過(guò)氧化的病理生理學(xué)過(guò)程（造成細(xì)胞膜的損壞），可被水飛薊素打斷或阻止。并且在已經(jīng)遭受損傷的肝細(xì)胞內(nèi)，水飛薊素刺激蛋白質(zhì)的合成并使磷脂代謝正常化。總之，水飛薊素最大的貢獻(xiàn)是對(duì)肝細(xì)胞膜有穩(wěn)定作用，它阻止或避免溶解的細(xì)胞成分（例如轉(zhuǎn)氨酶）流失。 水飛薊素可限制某些肝毒性物質(zhì)（如：α-鵝膏菌素）穿透進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。 蛋白質(zhì)合成能力的增強(qiáng)是由于水飛薊素刺激細(xì)胞核中RNA聚合酶I的活性，因此幫助肝細(xì)胞中核糖體RNA的合成，同時(shí)導(dǎo)致結(jié)構(gòu)和功能蛋白質(zhì)（酶）的大量合成。因此，水飛薊素可增強(qiáng)受損肝細(xì)胞的修復(fù)能力和再生能力。 水飛薊素通過(guò)清除自由基，減輕其介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷和肝組織炎癥，阻抑其對(duì)肝纖維化的觸發(fā)；另外，通過(guò)下調(diào)I型膠原蛋白mRNA抑制纖維增生機(jī)制；通過(guò)下調(diào)金屬蛋白酶組織抑制因子-1mRNA，從而抑制金屬蛋白酶組織抑制因子-1的合成，促進(jìn)膠原蛋白減退機(jī)制。因此，水飛薊素具有間接和直接的抗纖維化作用。

腎功能不全的患者：肌酐清除率＜50ml/min，包括血透析或CAPD的患者，建議調(diào)整恩替卡韋的給藥劑量（見(jiàn)

1對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物過(guò)敏者禁用。肝功能不全者、孕婦和哺乳婦女均需慎用。2本品的總不良反應(yīng)率約為12％，消化道反應(yīng)（包括嘔吐、腹瀉、腹痛等）約9．6％；神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)1．3％；皮疹＜1％；少數(shù)患者出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。