恩替卡韋分散片

阿德福韋酯片

本品主要成份為恩替卡韋，化學名稱為2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮一水合物 分子式：C12H15N5O3·H2O 分子量：295.3

本品的主要成份為阿德福韋酯。

蘇州東瑞制藥有限公司

河北醫科大學制藥廠

國藥準字H20153021

國藥準字H20100172

本品適用于病毒復制活躍，血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。

本品適用于治療有乙型肝炎病毒活動復制證據，并伴有血清氨基酸轉移酶(ALT或AST)持續升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。

患者應在有經驗的醫生指導下服用本品。 推薦劑量： 成人和16歲及以上的青少年口服...

患者必須在有慢性乙型肝炎治療經驗的醫生指導下用本品治療。 成人(18-65歲)：對于腎臟功能正常的患者，本品的推薦劑量為每日1次，每次10mg，飯前或飯后口服均可。患者應當定期監測乙型肝炎生化指標、病毒學指標和血清標志物，至少每6個月1次。 下列情況可以考慮停藥：根據拉米夫定的治療經驗，HBeAg 陽性的患者在使用本品治療發生HBeAg血清轉換后，繼續治療6個月，檢測確認療效鞏固，可考慮中止治療。HBeAg陰性的患者，建議長期治療，至少達到HBsAg發生血清轉換或失去療效停藥。停藥時須權衡利弊。應當由有經驗的醫生對患者進行嚴密監測。在治療過程中發生失代償肝病或肝硬化失代償的患者，不推薦停藥。 腎功能損害的患者：阿德福韋經腎臟排泄，因此腎功能不全的患者需要調整給藥間期。肌酐清除率50mL/min的患者不需要調整給藥間期。肌酐清除率 50mL/min的患者的給藥間期的詳細調整方案見表1。給藥次數不能超過表中的推薦次數。雖然藥代動力學研究中包括了腎功能損害的患者，但這些對給藥間期調整的指導，尚未在臨床上評價安全性和有效性。因此，應當密切監測這些患者的臨床療效。尚未在肌酐清除率低于10mL/m

體內和體外試驗評價了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細胞色素P450（CYP450）酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。在濃度達到人體內濃度約10000倍時，恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在濃度達到人體內濃度約340倍時，恩替卡韋不誘導人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同時服用通過抑制或誘導CYP450系統而代謝的藥物對恩替卡韋的藥代動力學沒有影響。而且，同時服用恩替卡韋對已知的CYP底物的藥代動力學也沒有影響。 研究恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋和替諾福韋的相互作用時，發現恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩態藥代動力學均沒有改變。 由于恩替卡韋主要通過腎臟清除，服用降低腎功能或競爭性通過主動腎小球分泌的藥物的同時，服用恩替卡韋可能增加這兩個藥物的血藥濃度。同時服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋不會引起明顯的藥物相互作用。同時服用恩替卡韋與其他通過腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究。患者在同時服用恩替卡韋與此類藥物時要密切監測不良反應的發生。

文獻報道，國外臨床研究中常見不良反應為虛弱、頭痛、腹痛、惡心、(胃腸)脹氣、腹瀉和消化不良。國內臨床研究中，觀察到的不良反應包括：胸悶、頭痛、眼干澀、惡心、嘔吐、腹脹、上腹痛、自覺脫發、肝臟結節、白細胞減少、血小板減少、BUN升高、血肌酐升高、血鈉濃度升高、肝功能異常、SB升高、ALP升高、CPK升高、TBil升高、PT延長、轉肽酶異常、血糖異常。上市后數據除臨床試驗所報告的不良反應外，在阿德福韋酯上市后，已有下述可能的不良反應報告。由于此類不良事件屬于自愿上報，且來源于未知數量的人群，因此并未對其發生頻率進行評估。代謝及營養異常：低磷血癥肌肉與結締組織異常：肌病，骨軟化(均與近曲腎小管病變有關)消化系統異常：胰腺炎腎臟及泌尿系統異常：腎功能衰竭，近曲腎小管病變，范可尼綜合癥。

孕婦及哺乳期婦女用藥：生育能力動物研究表明, 阿德福韋酯對雄性和雌性動物的生育能力沒有影響(見【藥理毒理】-臨床前安全性資料)。妊娠阿德福韋酯在妊娠婦女中的應用沒有足夠的資料。阿德福韋酯靜脈給藥的動物研究表明有生殖毒性(見【藥理毒理】-臨床前安全性資料)。妊娠婦女盡可能不使用阿德福韋酯，如確需使用，應權衡利弊。只有在潛在的受益肯定大于對胎兒的風險時才能考慮在妊娠期間使用阿德福韋酯。阿德福韋酯對HBV母嬰傳播的作用目前還沒有資料。因此, 應當遵照標準的推薦方案對嬰兒實施預防免疫, 以防止新生兒感染HBV。因為對發育中的人類胚胎的潛在危險性尚不明確, 所以建議用阿德福韋酯治療的育齡期婦女要采取有效的避孕措施。哺乳期哺乳期目前還不知道阿德福韋是否會分泌到人的乳汁中。所以應當告戒正在服用阿德福韋酯的母親不要給嬰兒哺乳。兒童用藥：本品在18歲以下患者中的療效和安全性尚未明確。阿德福韋酯不宜用于兒童和青少年。老年用藥：本品在65歲以上老年患者中的療效和安全性尚未明確。老年患者接受本品應予注意，這是因為老年患者心悸功能減弱，且合并疾病和同時服用其他藥物的發生頻度較高。

藥效學特征作用機制阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環磷酸化核苷類似物。在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBV DNA多聚酶(逆轉錄酶)：一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數(Ki)是0.1μM。但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。抗病毒活性通過轉染HBV的人類肝細胞瘤細胞系確定的阿德福韋體外抑制50%病毒DNA復制的濃度(lC50)是0.2～2.5μM，阿德福韋與拉米夫定合用在體外表現出附加的抗-HBV活性。耐藥性對接受阿德福韋治療后但仍可檢測出血清HBV DNA的患者進行長期(96～144周)的耐藥基因型分析，確定rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關。體外研究發現rtN236T變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低4-14倍，產生這種變異的6名患者的血清HBV DNA水平均出現反跳。rtA181V變異導致其體外對阿德福韋敏感性降低2.5～3倍，產生這種變異的3名患者中，2

腎功能不全的患者 肌酐清除率

1. 孕婦及哺乳期婦女慎用；2. 避免與腎毒性藥物合用；3. 定期監測腎功能和血磷水平；4. 避免過量飲酒；5. 出現嚴重不良反應時應立即停藥。