鹽酸吡格列酮片

賴脯胰島素注射液

本品主要成份為鹽酸吡格列酮，其化學名為(±）5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯甲基]-2,4-噻唑烷二酮鹽酸鹽。

本品主要成份為賴脯胰島素，是由基因重組技術生產的人胰島素類似物，它是將胰島素B鏈上第28位和第29位氨基酸互換而產生的。分子式：C257H383N65O77S6，分子量：5808。輔料：注射，磷酸氫二鈉，甘油，間甲酚，氧化鋅，可能含有鹽酸或氫氧化鈉（pH調節(jié)劑）。

江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司

禮來蘇州制藥有限公司

國藥準字H20040631

國藥準字J20140152

對于2型糖尿病（非胰島素依賴性糖尿病，NIDDM）患者，鹽酸吡格列酮可與飲食控制和體育鍛煉聯(lián)合以改善血糖控制。鹽酸吡格列酮可單獨使用，當飲食控制、體育鍛煉和單藥治療不能滿意控制血糖時，它也可與磺脲、二甲雙胍或胰島素合用。

適用于治療需要胰島素維持正常血糖穩(wěn)態(tài)的糖尿病患者。

鹽酸吡格列酮應每日服用一次，服藥與進食無關。糖尿病治療應個體化。治療反應用HbAIC評價更理想，與單用FBC相比，它是評價長期血糖控制的更好指標。HbAIC反映了過去2到3個月的血糖情況。臨床應用時，我們建議，除非血糖控制變差，患者的鹽酸吡格列酮治療應足夠長(3個月)，以評價HbAIC的改變。 1.單藥治療 單用飲食控制和體育鍛煉不足以控制血糖時，可進行鹽酸吡格列酮單藥治療，初始劑量可為15毫克或30毫克1次/日。如對初始劑量的反應不佳，可加量，直至45毫克1次/日。如患者對單藥治療反應不佳，應考慮聯(lián)合用藥。 2.聯(lián)合治療 (1)磺脲：與磺脲類藥物合用時，鹽酸吡格列酮初始劑量可為15毫克或30毫克1次/日。當開始鹽酸吡格列酮治療時，磺脲劑量可維持不變。當病人發(fā)生低血糖時，應減少磺脲用量。 (2)二甲雙胍：與二甲雙胍合用時，鹽酸吡格列酮初始劑量可為15毫克或30毫克1次/日。開始鹽酸吡格列酮治療時，二甲雙胍劑量可維持不變。一般而言，與二甲雙胍合用時，二甲雙胍無須降低劑量也不會引起低血糖。 (3)胰島素：與胰島素合用時，鹽酸吡格列酮初始劑量可為15毫克或30毫克1次/日。開始鹽酸吡格列酮治療時，胰島素用量可維持不變。對于聯(lián)用鹽酸吡格列酮和胰島素的病人，當出現(xiàn)低血糖或血漿葡萄糖濃度低至100毫克/分升以下時，可降低胰島素用量10%到25%。進一步根據(jù)血糖結果進行個體化調整。 3.最大推薦劑量鹽酸吡格列酮劑量不應超過45毫克1次/日，因為超過這一劑量的用藥尚未進行安慰劑量對照的臨床研究。劑量超過30毫克的聯(lián)合用藥也尚未進行安慰劑對照的臨床研究。 4.對于腎功能不全的病人，劑量無須調整(參見【藥代動力學】，特殊人群，腎功能不全)。 如治療開始前，患者出現(xiàn)活動性肝病的臨床表現(xiàn)或血清轉氨酶水平升高(ALT超過正常上限2.5倍)，就不應開始鹽酸吡格列酮治療(參見【注意事項】，一般，對肝臟的影響和【藥代動力學】，特殊人群，肝功能不全)。所有病人在開始鹽酸吡格列酮治療前均應監(jiān)測肝酶，治療中也應監(jiān)測(參見【注意事項】，一般，對肝臟的影響)。目前尚無鹽酸吡格列酮在18歲以下患者使用的數(shù)據(jù)，故鹽酸吡格列酮不宜用于兒童患者。 5.目前尚無鹽酸吡格列酮與其它噻唑烷二酮類藥物合用的數(shù)據(jù)。

劑量應當由醫(yī)生根據(jù)患者的需要決定。本品可在將要進餐之前給藥。必要時，也可以在餐后馬上給藥。本品要通過皮下注射或持續(xù)皮下輸液泵（見用法用量，使用和操作說明）用藥，也可以肌肉注射（雖然不推薦這種用法）。必要時，本品還可以靜脈內給藥，例如用于控制酮癥酸中毒和急性疾病期間的血糖水平，或者用于控制手術中和手術后的血糖水平。皮下給藥應當在上臂、大腿、臀部或腹部。注射部位應當輪流使用，同一個注射部位的注射一般每月不要超過1次。皮下注射本品時需小心謹慎，確保不要注射到血管中。注射后，不要按摩注射部位。患者必須學會使用正確的注射技術。與普通胰島素相比，本品皮下注射后起效快，作用持續(xù)時間較短(2-5小時)。因為起效快，所以本品注射（或通過持續(xù)皮下輸注給藥時的推注）可以安排在很接近進餐的時間。任何胰島素發(fā)揮作用的時間過程在不同的個體中或者在同一個體中的不同時間都可能有非常大的差別。和所有胰島素制劑一樣，無論在哪個部位注射，本品都可以保持比可溶性胰島素更快的起效時間，其作用持續(xù)時間取決于劑量、注射部位、血供、溫度和體力活動情況。根據(jù)醫(yī)生的建議，本品可以與長效的人胰島素或口服磺脲類藥物結合使用。使用和操作說明本品筆芯要與有CE標記的注射筆搭配，按注射裝置生產廠家提供的說明使用。a)用藥前準備檢查本品溶液，溶液應當透明無色，如果本品溶液看上去混濁、變濃、略微帶有顏色或者發(fā)現(xiàn)有固體顆粒，則不能使用。下面是一般性描述，必須遵照每個注射筆的生產廠家使用說明安裝筆芯，安裝針頭，進行胰島素注射。b)注射1．洗手。2．選擇注射部位。3．按說明清潔皮膚。4．去掉外面的針帽套。5．通過拉伸或夾緊使皮膚固定，按說明扎入針頭。6．按下注射按鈕推針。7．拔出針頭，輕壓注射部位幾秒鐘。不要揉搓注射部位。8．用外面的針帽套將針頭擰旋下，安全銷毀。9．注射部位應當輪流使用，同一個注射部位的注射一般每月不超過1次。c)混合胰島素不能把瓶裝的胰島素與筆芯裝的胰島素混合。d)通過胰島素泵使用本品只有某些Minimed和Disetronic的胰島素泵可用于輸注賴脯胰島素。在輸注賴脯胰島素之前，應當仔細研究輸液泵所附的生產廠家說明書。輸液泵要使用正確的儲藥筒和導管，每48小時要更換輸液器。插入輸液器的時候要無菌操作。一旦發(fā)生低血糖，應當停止輸注，直到低血糖緩解。如果發(fā)生反復或嚴重的低血糖，要通知醫(yī)療專業(yè)人員，考慮減少或停止胰島素輸注。泵發(fā)生故障或輸液器出現(xiàn)堵塞可導致血糖水平迅速升高。如果懷疑胰島素輸注中斷，要按照產品說明書中的說明處理，必要時通知醫(yī)療專業(yè)人員。通過胰島素泵用藥時，本品不能與其他任何胰島素混合。e)胰島素靜脈內用藥賴脯胰島素靜脈注射應當按常規(guī)臨床實踐中的靜脈注射操作，例如通過靜脈推注或者通過輸液系統(tǒng)注射。需要經(jīng)常監(jiān)測血糖水平。賴脯胰島素在0.9％氯化鈉或5％葡萄糖中0.1U/mL到1.0U/mL的濃度下輸液，輸液系統(tǒng)在室溫下可保持穩(wěn)定48小時。建議在開始給患者輸液之前輸液系統(tǒng)要先排氣。

鹽酸吡格列酮禁用于對此產品或其他任何成分過敏的病人。

賴脯胰島素在低血糖發(fā)作時嚴禁使用。病人對賴脯胰島素或其賦形劑過敏者嚴禁使用。

兒童注意事項： 兒童使用鹽酸吡格列酮是否安全、有效尚無定論。 妊娠與哺乳期注意事項： 妊娠婦女： 妊娠類型C。在器官發(fā)生過程中，大鼠口服80毫克/千克，兔口服160毫克/千克(基于毫克/米2，分別約為人最大推薦口服劑量的17倍和40倍)，未見吡格列酮存在致畸性。大鼠口服達30毫克/千克/日以上(基于毫克/米2，約相當于10倍人最大推薦口服劑量)時，可觀察到過期產和胚胎毒性(表現(xiàn)為種植后流產增加，發(fā)育延遲和出生體重下降)。在大鼠的后代中，未見功能性或行為毒性。兔口服劑達160毫克/千克(基于毫克/米2，約相當于人最大推薦口服劑量的40倍)時，可觀察到胚胎毒性。大鼠在妊娠晚期和哺乳期口服10毫克/千克和以上劑量(基于毫克/米2，約為人最大推薦口服劑量的2倍)時，其后代體重下降，出現(xiàn)出生后發(fā)育遲緩。 在女性方面，尚無足夠且控制良好的研究，只有當對胎兒潛在的好處超過潛在風險時，才應在孕期使用鹽酸吡格列酮。 因為現(xiàn)有數(shù)據(jù)強烈提示孕期血糖異常與先天異常和新生兒患病率、死亡率升高相關，大部分專家建議，孕期期間使用胰島素盡量將血糖控制到正常水平。 哺乳期母親： 在泌乳大鼠中，吡格列酮可分泌到乳汁中。尚不清楚人可否將鹽酸吡格列酮分泌人乳汁。因為許多藥物可分泌入乳汁，母乳喂養(yǎng)的婦女不應使用鹽酸吡格列酮。 老人注意事項： 在安慰劑對照的鹽酸吡格列酮臨床試驗中，約有500病人年齡在65歲以上。鹽酸吡格列酮的有效性和安全性在這病人和年輕病人之間無顯著差別。

兒童注意事項： 12歲以下兒童的安全性和有效性尚未確定。 在年齡3至11周歲青春期前兒童(n=60)中進行一項為期9個月的交叉試驗，以HbA1c評價血糖的控制，在所有治療組中獲得的結果具有可比性：餐前30分鐘給予人常規(guī)胰島素組為8.4％，餐前立刻給予本品組為8.4％，以及餐后立刻給予本品組為8.5％。在年齡9至19周歲青少年(n=463)中進行一項為期8個月的交叉試驗，以HbA1c。評價血糖的控制，在所有治療組中獲得的結果具有可比性：餐前30分鐘至45分鐘給予人常規(guī)胰島素組為8.7％，餐前立刻給予本品組為8.7％。三種給藥方式下低血糖的發(fā)生率相似。基礎胰島素的調整是必需的。 妊娠與哺乳期注意事項： 從大量有藥物使用的妊娠中得到的數(shù)據(jù)沒有顯示賴脯胰島素對妊娠或者對胎兒／新生兒的健康有什么不良作用。 對胰島素治療的患者（胰島素依賴或妊娠期糖尿病），整個妊娠期間都必須保持良好的控制。妊娠早期（前3個月）胰島素的需要量往往降低，而妊娠中期（中間3個月）和晚期（后3個月）胰島素需要量往往增加。應當告訴糖尿病患者如果她們懷孕或者準備懷孕，要通知醫(yī)生。認真監(jiān)測血糖控制效果以及一般健康狀況對于妊娠的糖尿病患者是必不可少的。 正在哺乳的糖尿病患者可能需要調節(jié)胰島素使用的劑量、飲食，或者二者均需要，目前尚不知道賴脯胰島素是否會向乳汁中大量分泌，許多藥物包括人體胰島素可分泌到人乳汁中。 老人注意事項： 無特殊說明，請參見[用法用量]，或遵醫(yī)囑。

本品屬噻唑烷二酮類口服抗糖尿病藥，為高選擇性過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPARγ)的激動劑，通過提高外周和肝臟的胰島素敏感性而控制血糖水平，其主要作用機理為激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素所作用組織的PPAPγ核受體，從而調節(jié)胰島素應答基因的轉錄，控制血糖的生成、轉運和利用。

按同樣的摩爾數(shù)比較，賴脯胰島素與人胰島素等效，但它起效更快，作用持續(xù)時間更短。 賴脯胰島素的主要作用是調節(jié)葡萄糖代謝。 另外，胰島素對多種不同的組織有一些同化作用和抗異化作用。在肌肉組織中這包括增加糖原、脂肪酸、甘油、蛋白質合成和氨基酸攝取，而減少糖原異生、糖異生、酮體生成、脂解作用、蛋白質分解和氨基酸產生量。 體外試驗中，包括與胰島素受體部位的結合以及對生長中的細胞的作用，賴脯胰島素的表現(xiàn)與人胰島素非常相似。研究還表明，賴脯胰島紊與胰島素受體結合后的解離與人胰島素相同。急性、1個月和12個月毒理學研究未見明顯毒性。 動物研究中賴脯胰島素不引起生育力損害，無胚胎毒性，也沒有致畸作用。

本品只有胰島素存在的基礎上增加胰島素的敏感性的作用，因此本品不適用于治療I型糖尿病及其引起的酮癥酸中毒。 1.低血糖：本品與胰島素或其它口服降血糖藥同用時，有發(fā)生低血糖的危險，應減少合用藥的用量。 2.排卵：胰島素抗性的絕經(jīng)婦女患者，應用本品可能會恢復排卵。因胰島素敏感性的增加，如果不采取避孕措施，可能有懷孕的危險。 3.血液學：應用本品在開始治療的412周，可能引起血紅蛋白和血細胞比容降低2-4%，之后保持相對穩(wěn)定。此與增加血容量有關，但無血液學臨床意義。 4.水腫：浮腫患者慎用。 5.心臟：應用本品，

患者換用另一種類型或品牌的胰島素應當在嚴格的醫(yī)療監(jiān)督下進行。胰島素效價、品牌（生產商）、類型（普通、低糖蛋白鋅胰島素NPH、長效胰島素等等）、種系（動物、人、人胰島素類似物）和／或生產方法（重組DNA來源還是動物來源胰島素）的改變可能導致所需劑量的改變。能夠使低血糖早期預兆表現(xiàn)不同或不明顯的情況包括糖尿病病程長、強化胰島素治療、糖尿病性神經(jīng)病變或者使用β-受體阻滯劑等藥物。從動物來源的胰島素換用人胰島素后出現(xiàn)低血糖反應的部分患者報告低血糖的早期預兆不太明顯或者不同于他們以前所用胰島素出現(xiàn)的低血糖預兆。未糾正的低血糖反應或高血糖反應會引起意識喪失、昏迷或死亡。用藥劑量不足或者停藥，特別是對于胰島素依賴的糖尿病患者，可能導致高血糖和糖尿病酮癥酸中毒，這些情況可能會導致死亡。有腎功能損害時對胰島素的需要量可能會減少。肝功能損害的患者由于糖異生能力降低、胰島素分解減少，胰島素的需要量可能會減少，但是，慢性肝損害的患者中，胰島素抵抗增加可能導致胰島素的需要量增加。疾病或情緒紊亂期間胰島素的需要量可能會增加。如果患者的體力活動增加或者其日常飲食發(fā)生改變，可能需要調整本品的劑量。餐后立即運動可能會增加低血糖的危險性。速效胰島素類似物的藥教學表現(xiàn)之一是：如果發(fā)生低血糖，注射后發(fā)生低血糖的時間比注射可溶性人胰島素后出現(xiàn)低血糖的時間早。如果40U/mL瓶裝胰島素是您正在使用的產品，那么不要用40U/mL注射器從100U/mL的筆芯中抽取胰島素。對駕駛和機器操作能力的影響由于低血糖患者集中注意力的能力和反應能力可能降低。在這些能力特別重要的場合（如，開車或操作機器），這可能會造成危險。應當告訴患者要采取保護措施，避免開車時出現(xiàn)低血糖，這對于那些很少或沒有察覺低血糖預兆的患者或經(jīng)常發(fā)生低血糖的患者尤其重要。這些情況下應建議不要開車。運動員慎用。