熊去氧膽酸軟膠囊

恩替卡韋膠囊

主要組成成分：本品主要成份為熊去氧膽酸。

主要成分為恩替卡韋?；瘜W(xué)名：2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮-水合物

Daewoong Pharmaceutical Co.,Lt

四川海思科制藥有限公司

注冊證號H20130432

國藥準(zhǔn)字H20130031

1.固醇性膽囊結(jié)石 - 必須是X射線能穿透的結(jié)石，同時膽囊收縮功能必須正常；2.膽汁郁積性肝??；3.膽汁反流性胃炎。

本品適用于病毒復(fù)制活躍，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動病變的慢性成人乙型肝炎的治療。

1.固醇性膽囊結(jié)石和膽汁郁積性肝病，按時用少量水送服。按體重一次10mg/kg，一日一次。即:(詳見說明書表格)溶石治療:一般需6~24個月，服用12個月后結(jié)石未見變小者，停止服用。治療結(jié)果根據(jù)每6個月進(jìn)行超聲波或X射線檢查判斷。2.膽汁反流性胃炎:晚上睡前用水吞服，必須定期服用，一次二粒(200mg)，一日一次，一般服用10~14天， 遵從醫(yī)囑決定是否繼續(xù)服藥。

患者應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用本品。1.推薦劑量：成人和16歲及以上的青少年口服本品，每天一次，每次0.5mg。2.拉米夫定治療時發(fā)生病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1mg。本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。3.腎功能不全：在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表觀口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低。4.肌酐清除率<50ml/min的患者[包括接受血液透析或持續(xù)性非臥床腹膜透析（CAPD）治療的患者]應(yīng)調(diào)整用藥劑量。5.肝功能不全：肝功能不全患者無需調(diào)整用藥劑量。6.治療期：關(guān)于

1.胃腸道：有時會出現(xiàn)腹瀉、惡心、罕見有腹痛、便秘、燒心、腹部不適等癥。 2.過敏反應(yīng)：有時會出現(xiàn)過敏癥狀，如瘙癢、皮診等。 3.其它：有時會出現(xiàn)疲倦、頭暈。 4.治療膽結(jié)石期間可能發(fā)生膽結(jié)石鈣化。極少病例出現(xiàn)風(fēng)疹及稀便。 5.治療晚期原發(fā)性膽汁性肝硬化時，偶見肝硬化失代償情形，停止治療后恢復(fù)。 6.在治療原發(fā)性膽汁肝硬化時，極少病例可發(fā)生嚴(yán)重的右上腹疼痛。

對恩替卡韋或制劑中任何成份過敏者禁用。

孕婦及哺乳期婦女用藥：通過動物研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期使用熊去氧膽酸會有胚胎毒性。目前還缺乏人妊娠前三個月的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。育齡期的婦女只有在采取了安全的避孕措施后才可以使用熊去氧膽酸膠囊。在開始治療前，須排除患者正在妊娠。為了安全起見，熊去氧膽酸膠囊不能在妊娠期前三個月服用。雖然現(xiàn)在無數(shù)據(jù)表明熊去氧膽酸可以進(jìn)入母乳，但建議在哺乳期不要服用熊去氧膽酸膠囊。兒童用藥：可以使用。老年用藥：老年患者慎用。

兒童注意事項(xiàng)： 16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立。 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 恩替卡韋對妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當(dāng)對胎兒潛在的風(fēng)險-利益作出充分的權(quán)衡后，方可使用本品。目前尚無資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以防止新生兒感染HBV。恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。 老人注意事項(xiàng)： 由于沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對本品的反應(yīng)有何不同。其他的臨床試驗(yàn)報告也未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發(fā)生毒性反應(yīng)的危險性更高。因?yàn)槔夏昊颊叨鄶?shù)腎功能有所下降，因此應(yīng)注意藥物劑量的選擇，并且監(jiān)測腎功能。

藥理作用微生物學(xué)作用機(jī)制本品為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性：（1）HBV多聚酶的啟動；（2）前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；（3）HBVDNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對HBVDNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）為0.0012M。恩替卡韋三磷酸鹽對細(xì)胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至大于160uM?？共《净钚栽谵D(zhuǎn)染了野生型乙肝病毒的人類HepG2細(xì)胞中，恩替卡韋抑制50%病毒DNA合成所需濃度（EC50）為0.004uM。恩替卡韋對拉米夫定耐藥病毒株（rtL180M，rtM204V）的EC50的中位值是0.026uM（范圍0.01-0.059uM）。恩替卡韋與HIV核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）聯(lián)合給藥，不太可能降低恩替卡韋的抗HBV療效或后一類藥物中任何一種藥物的抗HIV療效。細(xì)胞培養(yǎng)中檢驗(yàn)HBV聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)在大范圍濃度內(nèi)，阿巴卡韋，去羥肌苷，拉米夫定，斯他夫定，替諾福韋或齊多夫定對恩替卡韋的抗HBV活性均無拮抗作用。在HIV抗病毒活性實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)恩替卡韋濃度大于體內(nèi)峰濃度4倍時，恩替卡韋對于6種NRTIs藥物的細(xì)胞培養(yǎng)中的抗HIV活性無拮抗作用?？笻IV病毒活性全面分析恩替卡韋對一組實(shí)驗(yàn)室分離毒株以及臨床分離的1型人類免疫缺陷病毒株（HIV-1）的抑制活性，在不同細(xì)胞及實(shí)驗(yàn)條件下獲得的EC50值范圍是0.026到10uM；當(dāng)病毒水平降低時觀察到更低的EC50值。在細(xì)胞培養(yǎng)中，恩替卡韋在微摩爾濃度水平時可選擇出HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的M184I位點(diǎn)置換，在恩替卡韋高濃度水平時證實(shí)了抑制作用。含M184V位點(diǎn)置換的HIV變異株對恩替卡韋失去敏感性。耐藥性細(xì)胞培養(yǎng)位于逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)有rtM204I/V和rtL180M位點(diǎn)置換的拉米夫定耐藥株（LVDr）對恩替卡韋的敏感性較HBV野毒株下降了8倍。合并額外恩替卡韋耐藥氨基酸rtT184，rtS202和/或rtM250位點(diǎn)改變的，在細(xì)胞培養(yǎng)還發(fā)現(xiàn)，對恩替卡韋的敏感性降低。合并額外（rtT184A，C，F(xiàn)，G，I，L，M或S；rtS202C，G或I；和/或rtM250I，L或V）位點(diǎn)置換的臨床分離株與野毒株相比，對恩替卡韋的敏感性進(jìn)一步降低了16-741倍。單獨(dú)出現(xiàn)rtT184，rtS202和rtM250恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換的病毒株對恩替卡韋的敏感性僅有適度影響，在超過1000例沒有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換的患者中未觀察到敏感性降低。細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，耐藥性是通過改變HBV逆轉(zhuǎn)錄酶減少競爭結(jié)合而介導(dǎo)的，耐藥的HBV毒株復(fù)制能力減弱。臨床研究臨床研究中對初始接受恩替卡韋0.5mg（核苷初治）或1mg（拉米夫定失效）治療，并且在治療24周或之后有治療中的HBVDNAPCR檢測值的患者均進(jìn)行耐藥監(jiān)測。核苷類藥物初治患者：核苷類藥物初治患者研究中恩替卡韋長達(dá)144周治療發(fā)現(xiàn)有rtT184、rts202和/或rtM250恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換基因檢測證據(jù)的患者比例1%(見下表)。發(fā)現(xiàn)這些位點(diǎn)的置換僅在出現(xiàn)拉米夫定耐藥位點(diǎn)（rtM204V和rtL180M）的基礎(chǔ)上發(fā)生恩替卡韋耐藥。核苷類藥物初治患者144周研究出現(xiàn)的基因型恩替卡韋耐藥治療和耐藥檢測的患者數(shù)[包括整個研究58周（1年）在第24周時或之后，整個研究58-102周（2年）間，或整個研究102-156周間有治療中PCR檢測的HBVDNA值的患者]：1年時有663例，2年時有278例，3年a時有149例。出現(xiàn)恩替卡韋基因型耐藥的患者數(shù)（患者同時有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換）：1年時有1例（1%），2年時有1例（1%），3年a時有1例（1%）出現(xiàn)恩替卡韋基因型耐藥的累計發(fā)生率（患者同時有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換）：1年時有0.2%，2年時有0.5%，3年a時有1.2%。因恩替卡韋耐藥（患者同時有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換）導(dǎo)致的病毒學(xué)反彈（PCR檢測HBVDNA自最低點(diǎn)上升≥1log10，由連續(xù)檢測確認(rèn)或在時間窗結(jié)束時得到的檢測值）的患者數(shù)：1年時有1例（1%），2年時有0例，3年a時有1例（1%）a3年的結(jié)果反映149例患者中有147例在恩替卡韋延續(xù)治療研究中接受了恩替卡韋1.0mg治療，同時有130例接受了中位時間在20周的恩替卡韋和拉米夫定的聯(lián)合治療（隨后接受恩替卡韋長期治療）。拉米夫定治療失效的患者：恩替卡韋治療拉米夫定失效、并進(jìn)行耐藥監(jiān)測的患者基線病毒分離株中，發(fā)現(xiàn)已有恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換的187例中有10例，占5%，顯示之前拉米夫定治療能夠選擇出這些耐藥位點(diǎn)并在恩替卡韋治療前以低水平狀態(tài)存在。整個研究144周，10例患者中有3例發(fā)生了病毒學(xué)反彈（較最低點(diǎn)上升≥1log10）。

1.使用中注意以下事項(xiàng)： 1)遵循醫(yī)生或藥師的建議用藥。 2)主治醫(yī)師在治療前三個月必須每4周檢查一次患者的一些肝功能指標(biāo)如AST(SGOT)、ALT(SGPT)和γ-GT等，并且以后每3個月檢查一下肝功能指標(biāo)。 3)為了評價治療效果，及早發(fā)現(xiàn)膽結(jié)石鈣化，應(yīng)根據(jù)結(jié)石大小，在治療開始后6-10個月，做膽囊X射線檢查（口服膽囊造影）。于站立位及躺臥位（超聲監(jiān)測）拍X射線照片。 2.下列患者謹(jǐn)慎用藥： 1)患有嚴(yán)重胰腺疾病 2)消化性潰瘍 3)膽道有結(jié)石

腎功能不全的患者肌酐清除率請仔細(xì)閱讀說明書并遵醫(yī)囑使用。